Os pesquisadores identificaram sobreposição genética entre a doença de Alzheimer (AD) e dois fatores de risco cardiovasculares significativos - altos níveis de proteína C-reativa inflamatória (CRP) e lipídios ou gorduras plasmáticas. Os resultados sugerem que os dois fenótipos cardiovasculares desempenham um papel no risco de AD e talvez oferecer uma nova via para potencial retardar a progressão da doença.
Mente e Célebro
Sobreposição genética encontrada entre doença de Alzheimer e fatores de risco cardiovascular
Inflamação e lipídios elevados no sangue podem desempenhar papel no risco de demência, mas também oferecem alvos terapêuticos
A equipe internacional de cientistas, liderada por pesquisadores da Universidade da Califórnia, na Escola de Medicina de San Diego, descobriu sobreposição genética entre a doença de Alzheimer (DA) e dois fatores de risco cardiovasculares significativos: altos níveis de proteína C-reativa inflamatória Lipídios ou gorduras plasmáticas.
Os achados, baseados em estudos de associação genômica envolvendo centenas de milhares de indivíduos, sugerem que os dois fenótipos cardiovasculares desempenham um papel no risco de DA - e talvez ofereçam uma nova via para potencial retardar a progressão da doença.
Os resultados são publicados na edição online atual de Circulation .
"Durante muitos anos, sabemos que altos níveis de colesterol e altos níveis de inflamação estão associados a riscos aumentados para a doença de Alzheimer", disse o co-autor do estudo Paul M. Ridker, MD, MPH, o Eugene Braunwald Professor de Medicina da Harvard Medical Escola e diretor do Centro de Prevenção de Doenças Cardiovasculares no Brigham and Women's Hospital "O trabalho atual conclui que os sinais genéticos específicos explicam uma parte desses relacionamentos.Nós agora precisamos caracterizar a função destes sinais genéticos e ver se eles podem nos ajudar Para projetar melhores ensaios avaliando inibição da inflamação como um possível método para o tratamento de Alzheimer ".
Os pesquisadores usaram estatísticas sumárias de estudos de associação genoma-larga de mais de 200.000 indivíduos, procurando sobreposição em polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) associados com AD clinicamente diagnosticada e CRP e os três componentes do colesterol total: lipoproteína de alta densidade (HDL) Lipoproteína de baixa densidade (LDL) e triglicérides (TG). SNPs são fragmentos de seqüência de DNA que geralmente variam entre indivíduos dentro de uma população.
Descobriram um enriquecimento de 50 vezes de SNPs de AD para diferentes níveis de associação com CRP, LDL, HDL e TG, que então levam à identificação de 55 loci - locais específicos em um gene, seqüência de DNA ou cromossomo - ligada ao aumento da DA risco. Em seguida, os pesquisadores realizaram uma metanálise dessas 55 variantes em quatro coortes independentes de estudo da DA, abrangendo quase 145.000 pessoas com AD e controles saudáveis, revelando duas variantes significativas do genoma nos cromossomos 4 e 10. Os dois genes identificados - HS3ST1 e ECHDC3 - não foram previamente associados com risco de DA.
"Nossos resultados indicam que um subconjunto de genes envolvidos com níveis elevados de lipídios plasmáticos e inflamação também pode aumentar o risco de desenvolver AD. Níveis elevados de lipídios plasmáticos e inflamação podem ser modificados com o tratamento, o que significa que poderia ser possível identificar e terapeuticamente alvo indivíduos com maior risco de desenvolver doenças cardiovasculares que também estão em risco de desenvolver a doença de Alzheimer ", disse Rahul S. Desikan, MD , PhD, pesquisador e radiologista residente na UC San Diego School of Medicine e do primeiro autor do estudo.
Se assim for, a pesquisa pode ter ramificações significativas. AD tardia é a forma mais comum de demência, afetando cerca de 30 milhões de pessoas em todo o mundo - um número que é esperado para quadruplicar ao longo dos próximos 40 anos. Os custos sociais, desde médicos até a produtividade perdida, são surpreendentes. O World Alzheimer Report de 2010 estimou os custos anuais totais em US $ 606 bilhões.
"Atualmente, não há terapias modificadoras de doenças e muita atenção tem sido focada na prevenção e diagnóstico precoce", disse Ole A. Andreassen, MD, PhD, co-autor sênior e professor de psiquiatria biológica na Universidade de Oslo, na Noruega. "Atrasar o início da demência por apenas dois anos poderia potencialmente diminuir a prevalência mundial de DA em mais de 22 milhões de casos nas próximas quatro décadas, resultando em poupanças sociais significativas".
O autor sênior Anders M. Dale, professor de neurociências e radiologia e diretor do Centro de Imaging Translational e Precision Medicine na UC San Diego, disse que será necessária uma investigação mais aprofundada: "Um esforço cuidadoso e considerável será necessário para caracterizar mais o romance Genes candidatos detectados neste estudo e detectar as variantes funcionais responsáveis ??pela associação desses loci com o risco de Alzheimer. Também será importante entender se esses genes, em combinação com outros marcadores conhecidos, como imagens cerebrais, medições de líquido cefalorraquidiano e status de APOE E4, podem melhorar a predição de risco de doença na DA ".
Co-autores incluem Linda K. McEvoy, e David S. Karow, UCSD Departamento de Radiologia; Andrew J. Schork, UCSD Departamento de Ciência Cognitiva; Yunpeng Wang, UCSD Departamento de Neurociências e NORMENT e Universidade de Oslo; Wesley K. Thompson, Departamento de Psiquiatria da UCSD; Abbas Dehghan, M. Arfan Ikram e Sven J. van der Lee, Centro Médico Erasmus, Países Baixos; Daniel I. Chasman, Brigham e Hospital das Mulheres; Dominic Holland, UCSD Departamento de Neurociências; Chi-Hua Chen, Departamento de Radiologia da UCSD e NORMENT; James B. Brewer, departamentos da UCSD de Radiologia e Neurociências; Christopher P. Hess, UCSF; Julie Williams, Rebecca Sims e Michael C. O'Donovan, Faculdade de Medicina da Universidade de Cardiff, Reino Unido; Seung Hoan Choi, Universidade de Boston; Joshua C. Bis e Cornelia M. van Duijn, Universidade de Washington; Vilmundur Gudnason e Anita L. DeStefano, Universidade da Islândia; Bruce M. Psaty, NHLBI; Lenore Launer, NIA; Sudha Seshadri, NHLBI e Boston University School of Medicine; Margaret A. Pericak-Vance, Universidade de Miami; Richard Mayeux, Universidade de Columbia; Jonathan L. Haines, Case Western University; Lindsay A. Farrer, Faculdades de Medicina e Saúde Pública da Universidade de Boston; John Hardy, Universidade de Londres; Ingun Dina Ulstein e Dag Aarsland, Hospital Universitário de Oslo; Tormod Fladby, Universidade de Oslo; Linda R. White e Sigrid B. Sando, Universidade Norueguesa de Ciência e Tecnologia e Hospital Universitário de Trondheim; Arvid Rongve, Hospital de Haugesund; Aree Witoelar, NORMENT; Srdjan Djurovic, Universidade de Bergen, Noruega; Bradley T. Hyman, Hospital Geral de Massachusetts; Jon Snaedal, Hospital Universitário Reykjavik; Stacy Steinberg e Hreinn Stefansson, deCODE Genetics; Kari Stefansson, deCODE Genetics e University of Iceland; E Gerard D. Schellenberg, Universidade da Pensilvânia.
O financiamento desta pesquisa veio, em parte, dos Institutos Nacionais de Saúde (K02 NS067427, T32 EB005970, R01GM104400-01A, R01MH100351, AG033193 e U0149505), o Conselho de Pesquisa da Noruega, a Autoridade Sanitária da Região Sudeste da Noruega, a Associação Norueguesa de Saúde e A Fundação KG Jebsen.
Os achados, baseados em estudos de associação genômica envolvendo centenas de milhares de indivíduos, sugerem que os dois fenótipos cardiovasculares desempenham um papel no risco de DA - e talvez ofereçam uma nova via para potencial retardar a progressão da doença.
Os resultados são publicados na edição online atual de Circulation .
"Durante muitos anos, sabemos que altos níveis de colesterol e altos níveis de inflamação estão associados a riscos aumentados para a doença de Alzheimer", disse o co-autor do estudo Paul M. Ridker, MD, MPH, o Eugene Braunwald Professor de Medicina da Harvard Medical Escola e diretor do Centro de Prevenção de Doenças Cardiovasculares no Brigham and Women's Hospital "O trabalho atual conclui que os sinais genéticos específicos explicam uma parte desses relacionamentos.Nós agora precisamos caracterizar a função destes sinais genéticos e ver se eles podem nos ajudar Para projetar melhores ensaios avaliando inibição da inflamação como um possível método para o tratamento de Alzheimer ".
Os pesquisadores usaram estatísticas sumárias de estudos de associação genoma-larga de mais de 200.000 indivíduos, procurando sobreposição em polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) associados com AD clinicamente diagnosticada e CRP e os três componentes do colesterol total: lipoproteína de alta densidade (HDL) Lipoproteína de baixa densidade (LDL) e triglicérides (TG). SNPs são fragmentos de seqüência de DNA que geralmente variam entre indivíduos dentro de uma população.
Descobriram um enriquecimento de 50 vezes de SNPs de AD para diferentes níveis de associação com CRP, LDL, HDL e TG, que então levam à identificação de 55 loci - locais específicos em um gene, seqüência de DNA ou cromossomo - ligada ao aumento da DA risco. Em seguida, os pesquisadores realizaram uma metanálise dessas 55 variantes em quatro coortes independentes de estudo da DA, abrangendo quase 145.000 pessoas com AD e controles saudáveis, revelando duas variantes significativas do genoma nos cromossomos 4 e 10. Os dois genes identificados - HS3ST1 e ECHDC3 - não foram previamente associados com risco de DA.
"Nossos resultados indicam que um subconjunto de genes envolvidos com níveis elevados de lipídios plasmáticos e inflamação também pode aumentar o risco de desenvolver AD. Níveis elevados de lipídios plasmáticos e inflamação podem ser modificados com o tratamento, o que significa que poderia ser possível identificar e terapeuticamente alvo indivíduos com maior risco de desenvolver doenças cardiovasculares que também estão em risco de desenvolver a doença de Alzheimer ", disse Rahul S. Desikan, MD , PhD, pesquisador e radiologista residente na UC San Diego School of Medicine e do primeiro autor do estudo.
Se assim for, a pesquisa pode ter ramificações significativas. AD tardia é a forma mais comum de demência, afetando cerca de 30 milhões de pessoas em todo o mundo - um número que é esperado para quadruplicar ao longo dos próximos 40 anos. Os custos sociais, desde médicos até a produtividade perdida, são surpreendentes. O World Alzheimer Report de 2010 estimou os custos anuais totais em US $ 606 bilhões.
"Atualmente, não há terapias modificadoras de doenças e muita atenção tem sido focada na prevenção e diagnóstico precoce", disse Ole A. Andreassen, MD, PhD, co-autor sênior e professor de psiquiatria biológica na Universidade de Oslo, na Noruega. "Atrasar o início da demência por apenas dois anos poderia potencialmente diminuir a prevalência mundial de DA em mais de 22 milhões de casos nas próximas quatro décadas, resultando em poupanças sociais significativas".
O autor sênior Anders M. Dale, professor de neurociências e radiologia e diretor do Centro de Imaging Translational e Precision Medicine na UC San Diego, disse que será necessária uma investigação mais aprofundada: "Um esforço cuidadoso e considerável será necessário para caracterizar mais o romance Genes candidatos detectados neste estudo e detectar as variantes funcionais responsáveis ??pela associação desses loci com o risco de Alzheimer. Também será importante entender se esses genes, em combinação com outros marcadores conhecidos, como imagens cerebrais, medições de líquido cefalorraquidiano e status de APOE E4, podem melhorar a predição de risco de doença na DA ".
Co-autores incluem Linda K. McEvoy, e David S. Karow, UCSD Departamento de Radiologia; Andrew J. Schork, UCSD Departamento de Ciência Cognitiva; Yunpeng Wang, UCSD Departamento de Neurociências e NORMENT e Universidade de Oslo; Wesley K. Thompson, Departamento de Psiquiatria da UCSD; Abbas Dehghan, M. Arfan Ikram e Sven J. van der Lee, Centro Médico Erasmus, Países Baixos; Daniel I. Chasman, Brigham e Hospital das Mulheres; Dominic Holland, UCSD Departamento de Neurociências; Chi-Hua Chen, Departamento de Radiologia da UCSD e NORMENT; James B. Brewer, departamentos da UCSD de Radiologia e Neurociências; Christopher P. Hess, UCSF; Julie Williams, Rebecca Sims e Michael C. O'Donovan, Faculdade de Medicina da Universidade de Cardiff, Reino Unido; Seung Hoan Choi, Universidade de Boston; Joshua C. Bis e Cornelia M. van Duijn, Universidade de Washington; Vilmundur Gudnason e Anita L. DeStefano, Universidade da Islândia; Bruce M. Psaty, NHLBI; Lenore Launer, NIA; Sudha Seshadri, NHLBI e Boston University School of Medicine; Margaret A. Pericak-Vance, Universidade de Miami; Richard Mayeux, Universidade de Columbia; Jonathan L. Haines, Case Western University; Lindsay A. Farrer, Faculdades de Medicina e Saúde Pública da Universidade de Boston; John Hardy, Universidade de Londres; Ingun Dina Ulstein e Dag Aarsland, Hospital Universitário de Oslo; Tormod Fladby, Universidade de Oslo; Linda R. White e Sigrid B. Sando, Universidade Norueguesa de Ciência e Tecnologia e Hospital Universitário de Trondheim; Arvid Rongve, Hospital de Haugesund; Aree Witoelar, NORMENT; Srdjan Djurovic, Universidade de Bergen, Noruega; Bradley T. Hyman, Hospital Geral de Massachusetts; Jon Snaedal, Hospital Universitário Reykjavik; Stacy Steinberg e Hreinn Stefansson, deCODE Genetics; Kari Stefansson, deCODE Genetics e University of Iceland; E Gerard D. Schellenberg, Universidade da Pensilvânia.
O financiamento desta pesquisa veio, em parte, dos Institutos Nacionais de Saúde (K02 NS067427, T32 EB005970, R01GM104400-01A, R01MH100351, AG033193 e U0149505), o Conselho de Pesquisa da Noruega, a Autoridade Sanitária da Região Sudeste da Noruega, a Associação Norueguesa de Saúde e A Fundação KG Jebsen.
Referência de informação site: University of California, San Diego Health Sciences , Artigo: Genetics Overlap Found Between Alzheimer’s Disease and Cardiovascular Risk Factors
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